Em 30 de novembro de 1803, os Estados Unidos compraram Louisiana de Napoleão. O Presidente dos EUA Thomas Jefferson decidiu enviar dois exploradores - Meriwether Lewis e William Clark - para descobrir esta enorme terra.

Lewis & Clark é um jogo de tabuleiro em que os jogadores gerem uma expedição destinada a atravessar o continente norte-americano. Seu objetivo é ser o primeiro a chegar ao Pacífico. Cada um tem sua própria Corporação de Descoberta, que será concluída até os nativos americanos e os caçadores se encontraram durante a viagem. Ele tem de gerir inteligentemente os seus personagens e também os recursos que ele encontra ao longo do caminho. Cuidado, às vezes, a frugalidade é melhor do que a abundância.

Lewis & Clark apresenta cartas de dupla utilização. Para ser ativada, uma carta deve ser combinada com outra, o que se torna indisponível por um tempo. Assim, os jogadores são confrontados com um dilema constante: jogar uma carta ou sacrificá-la. Durante o jogo, cada jogador adquire cartas de personagens que ampliam seu lado, a construção de uma equipe que lhe dá mais opções, mas ela precisa ser otimizada como irá reciclar suas cartas de forma mais lenta. Este novo mecanismo se encaixa fortemente no contexto histórico.

Uma vez que o objetivo do jogo é ser o primeiro na costa do Pacífico, o momento e o uso oportunista de posições dos outros jogadores são cruciais.